© 2015-2019 ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА

При использовании материалов гиперссылка на сайт обязательна.

дельтафирокс, ДСИП, дельта-сон, DSIP, панты, карнозин, глицин, таурин, профилактика стресса
медлайн, medline, ВАК, интернет журнал, ДСИП, дельтафирокс, Маевский, Иваницкий, Мороз,
medinfo, мединфо, трихология, алопеция, косметология, дельтафирокс, ВАК, выпадение волос

Жибурт Е.Б. Трансфузиология: учебник, СПб: Питер, 2002

12.2.3.1. Эмульсии перфторуглеродов (при участии Г. Р. Иваницкого, Е. И. Маевского, С. Ю. Пушкина)

В отличие от гемоглобина ПФУ не образуют химических соединений с кислородом, а растворяют его и другие газы согласно закону Генри. Эта связь линейная, и степень растворения кислорода в ПФУ прямо пропорциональна его парциальному давлению (в отличие от сигмовидной кривой диссоциации оксигемоглобина).

Внутривенное введение гидрофобных ПФУ возможно только в виде эмульсий. В связи с тем, что ПФУ не подвергаются метаболическим превра­щениям в организме, они считались биологически инертными (до тех пор, пока не было обнаружен факт стимуляции детоксицирующей функции печени). Частицы внутривенно введенной эмульсии ПФУ быстро (в течение 12-20 ч) удаляются из сосудистого русла. Клетками ретикулоэндотелиальной систе­мы (РЭС) захватывается до 30 % ПФУ, которые временно аккумулируются в печени, селезенке и костном мозге. Из кровотока и из клеток РЭС все ПФУ выводятся через дыхательные пути.

Препараты ПФУ для внутривенного введения состоят из:

— собственно перфторуглеродов;

— солевой композиции;

— эмульгатора, обеспечивающего стабильность эмульсии.

Выбор ПФУ для кровезаменителя определяется соотношением кислородной емкости ПФУ, способностью образовывать стабильную эмульсию и длительностью задержки в тканях. Кислородная емкость ПФУ зависит от их химической структуры. Газотранспортные свойства эмульсии ПФУ зависят от концентрации ПФУ в эмульсии, размера ее частиц и реологических характеристик препарата.

 

ПФУ как основа кровезаменителей должны удовлетворять следующим требованиям:

— достаточной кислородной емкости;

— отсутствию накопления в тканях;

— высокой степени очистки;

— отсутствию побочных эффектов.

 

Наиболее изучены такие ПФУ первого поколения, как перфтордекалин (ПФД) и перфтортрипропиламин (ПФТПА), а из эмульгаторов — плюроник F-68 и его композиция с фосфолипидами яичного желтка. Все эти вещества и вошли в состав первого КЗПК на основе ПФУ — препарата Fluosol-DA 20 % (Green Cross, Япония). Содержание ПФУ в препарате составляло 20 весовых (11 объемных) процентов, отношение ПФД к ПФТПА равнялось 70:30, причем ПФД (период полувыведения — 7 дней) являлся основным кислородпереносящим компонентом, а ПФТПА (период полувыведения — 65 сут) обеспечивал стабильность. Размер частиц эмульсии не превышал 0,2 мкм, препарат необходимо было хранить в замороженном состоянии. При изучении биологических свойств Fluosol-DA оказалось, что препарат в ряде случаев снижал артериальное давление и содержание нейтрофильных лейкоцитов, что являлось проявлением его реактогенности.

 

На первый препарат на основе ПФУ — Fluosol-DA — клиницисты возлагали большие надежды, считая его идеальным кандидатом в кровезаменители-переносчики кислорода вследствие большой кислородной емкости и биохимической инертности. Препарат был широко исследован при лечении острой кровопотери как в Японии, так и в США. В Японии к 1986 г. Fluosol-DA был перелит более чем 400 пациентам (в дозе 30 мл эмульсии на 1 кг массы тела больного, т. е. 6 г перфторуглеродов на 1 кг массы тела), которые принадлежали к секте Свидетелей Иеговы и по религиозным соображениям отказались от переливания крови. Инфузия препарата приводила к улучшению кислородного режима организма и стабилизации гемодинамики. В США клинические наблюдения у подобных больных с выраженной анемией (концентрация гемоглобина в среднем была на уровне 46 г/л) показали, что Fluosol-DA в дозе 30 мл/кг увеличивал содержание кислорода в плазме (при условии дыхания пациента смесью, обогащенной кислородом), причем этот эффект сохранялся в течение 12 ч после инфузии. Однако применение фторорганической эмульсии не оказывало существенного влияния на результаты лечения больных с геморрагическим шоком. В процессе клинического изучения Fluosol-DA были выявлены некоторые побочные эффекты — боли за грудиной, лейкопения, обусловленные, по-видимому, активацией системы комплемента.

 

Более плодотворными оказались попытки изучить эффективность Fluosol-DA при лечении ишемии миокарда. Предполагалось, что субмикронная эмульсия ПФУ способна доставить кислород через суженные коронарные артерии к ишемизированным участкам сердечной мышцы и тем самым уменьшить последствия острого нарушения коронарного кровотока. Эта гипотеза получила свое подтверждение в экспериментах на препаратах изолированного сердца крыс, кроликов и собак, в опытах на целостном организме с управляемой гемодилюцией и на модели инфаркта миокарда. Fluosol-DA и эмульсии других ПФУ (перфтортрибутиламин и перфторадамантат) проявили себя так же как эффективные кардиоплегические агенты. Тщательные клинические рандомизированные исследования, осуществленные в США в середине 1980-х гг., показали целесообразность использования Fluosol-DA при лечении острого инфаркта миокарда и в качестве кардиопротектора при проведении коронарной ангиопластики. Применение оксигенированной фторорганической эмульсии уменьшало болевой синдром, улучшало электрографические параметры деятельности сердца в послеоперационном периоде. Процент посттрансфузионных реакций колебался на уровне 2 %.

 

Дальнейший поиск эффективных ПФУ привел к получению соединений, линейных по структуре. Оказалось, что линейные ПФУ лучше растворяют кислород и способны в меньшем объеме переносить то же количество кисло­рода, что и циклические соединения типа ПФД. К подобным веществам относятся бисфторбутилэтилен и перфтороктилбромид (ПФОБ). Последний составил основу препарата ПФУ второго поколения Oxygent (Alliance Pharm. Corp., США). Эта эмульсия привлекает своей стабильностью и быстротой выведения ПФУ из клеток РЭС. Большинство результатов последних лет получено в процессе клинических испытаний пока незарегистрированного препарата Oxygent. В стадии исследования находятся и другие препараты, например Therox (Dupont, США), Oxyfluor (HemoGen, США).

 

Первый отечественный препарат с газотранспортной функцией — перфторан — создан в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино, Московская область) и в настоящее время разрешен к широкому клиническому применению.

 

Состав перфторана:

— перфтордекалин — 13 г;

— перфторметилциклогексилпиперидин — 6,5 г;

— проксанол — 4 г;

— натрия хлорид — 0,6 г;

— магния хлорид — 0,019 г;

— калия хлорид — 0,039 г;

— натрия гидрокарбонат — 0,065 г;

— глюкоза — 0,2 г;

— натрия гидрофосфат — 0,02 г;

— вода для инъекций — до 100 мл.

Растворимость кислорода — 6-7 об % при рО2 760 мм рт. ст., вязкость — 2,5 сП, осмолярность — 280-310 мосм/л, рН — 7,2-7,8, содержание ионов фтора — не более 10 мкмоль/л, средний размер частиц — 0,07 мкм.

 

Установлено, что перфторан:

— осуществляет кислородтранспортную функцию, на уровне микроциркуляции снабжает кислородом ткани через наиболее мелкие капилляры, увеличивая эффективную площадь сосудов и минутный объем кровотока;

— создает условия для быстрого и полного освобождения кислорода из эритроцитов в результате большого значения константы диффузии для кислорода и углекислого газа в эмульсии и путем сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина;

— уменьшает вязкость системы эритроциты-плазма-эмульсия, увеличивая тем самым минутный кровоток;

— осуществляет протекторную функцию, стабилизирует трансмембранный градиент ионов калия, кальция, водорода и воды, повышает устойчивость клеточных мембран к действию осмотических, механических и химических повреждающих агентов, уменьшает гемолиз, агрегационную способность и вязкость эритроцитов;

— является эффективным жидким сорбентом с развитой активной поверхностью, площадь которой составляет 600 м2 в каждых 100 мл эмульсии; каждый миллилитр перфторана связывает 10 мг липидов. Перфторан — единственный препарат, который действует при жировой эмболии сразу, а не через 12-18 ч, как это бывает при введении липостабила;

— обладает антиоксидантным действием;

— активирует дезинтоксикационную функцию печени;

— не оказывает токсического влияния на органы и ткани, не обладает канцерогенностью, мутагенностью, эмбриотоксичностью.

 

Инфузия препарата повышает устойчивость организма животных к кровопотере, обеспечивает поддержание на высоком уровне парциального давления кислорода в смешанной венозной крови, а также минутного объема кровообращения и системного транспорта кислорода. Размер частиц эмульсии перфторана невелик (рис. 42), что выгодно отличает его от зарубежных препаратов ПФУ.

 

Показания к применению перфторана:

— острая и хроническая гиповолемия;

— нарушения микроциркуляции, тканевого газообмена и метаболизма разной этиологии (гнойно-септические состояния, нарушения мозгового кровообращения, жировая эмболия, инфекции, респираторный дистресс-синдром взрослых, ДВС-синдром);

— защита донорских органов (подготовка донора и реципиента);

— использование в аппарате искусственного кровообращения;

— регионарная перфузия конечности, миокарда;

— лаваж легких и ран.

 

Период полувыведения перфторана из кровеносного русла составляет 24 ч. Поверхностно-активное вещество полностью покидает организм через почки в течение первых суток. Перфторуглероды химически инертны и в организме не подвергаются метаболизму. Даже после замещения 70 % ОЦК перфторуглероды полностью выводятся из организма в течение 18-24 мес.

 

Перфторан противопоказан при гемофилиях, во время беременности его можно использовать только по жизненным показаниям.

 

При применении перфторана возможны аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, покраснение кожных покровов), учащение пульса, снижение артериального давления, повышение температуры, головная боль, боли за грудиной и в поясничной области, затруднение дыхания, анафилактоидные реакции. В случае возникновения этих реакций или осложнений следует немедленно прекратить инфузию и, не вынимая иглы из вены, ввести десенсибилизирующие, кардиотонические, глюкокортикоидные, вазопрессорные и другие лекарственные средства, применяемые в терапии анафилактического шока.

 

Перед переливанием перфторана врач должен провести визуальный осмотр препарата. Препарат считается пригодным для использования при условии отсутствия трещин на бутылке, сохранения герметичности укупорки, сохранности этикетки. Результаты визуального осмотра бутылок и данные этикетки (наименование препарата, предприятие-изготовитель, номер серии) регистрируются в истории болезни. Если после легкого встряхивания на дне флакона остается осадок, препарат не пригоден к употреблению.

 

Перфторан нельзя вводить в одной системе или в одном шприце, или в одном АИК с декстранами: полиглюкином, реополиглюкином и оксиэтил-крахмалом с молекулярной массой свыше 100000. Указанные растворы при необходимости следует вводить в другую вену или в ту же, но после окончания инфузии перфторана.

 

Перфторан совместим с альбумином, донорскими гемокомпонентами, изотоническим солевым раствором, глюкозой, антибиотиками. При взаимодействии перфторана с известными кровезаменителями (мафусол, полиоксидин) выявлено, что препараты, имеющие в основе электролитный состав и не поддерживающие коллоидно-осмотическое давление, не изменяют биологических и физико-химических свойств перфторана. Кровезаменители, хотя бы в незначительной степени поддерживающие коллоидно-осмотическое давление (полиглюкин, реополиглюкин, оксиэтилкрахмал), способствуют резкому укрупнению среднего размера частиц эмульсии перфторана и изменяют ее биологические и физико-химические свойства.

 

При применении перфторана обязательно проведение биологической пробы: после медленного введения первых 5 капель препарата прекращают переливание на 3 мин, затем вводят еще 30 капель и снова прекращают переливание на 3 мин. При отсутствии реакции продолжается введение препарата. Результаты биопробы обязательно регистрируются в истории болезни. Перфторан вводят внутривенно струйно или капельно в дозе от 5 до 30 мл/кг (взрослым). Разовая и суммарная дозы препарата зависят от тяжести исходного состояния и возраста больного. Эффект перфторана максимален, если во время и после его инфузии в течение суток больной дышит смесью, обогащенной кислородом (40-60 %). Для противоишемической защиты донорских органов перфторан используют в аппарате искусственного кровообращения в качестве перфузата из расчета 10-40 мл/кг массы тела.

Срок годности и условия хранения: перфторан следует хранить в замороженном состоянии при температуре от -4 до -18 °С. В размороженном виде препарат можно хранить в холодильнике при температуре 4 °С не более 2 нед. Размораживать препарат рекомендуется при комнатной температуре. После размораживания препарат необходимо осторожно взболтать до полной однородности состава, а перед инфузией согреть до 21-23 °С. Допускается 5-кратное размораживание/замораживание.

 

Препарат не пригоден к использованию в случае:

— расслоения эмульсии (наличия прозрачных маслянистых капель, оседающих на дно даже после взбалтывания);

— появления белого осадка на дне флакона.

 

Срок годности препарата при температуре от -4 до -18 °С — 3 года, при температуре 4 °С — 2 нед. Перфторан следует хранить в местах, не доступных для детей. По истечению срока годности препарат не применяется.

 

Запрещается: размораживать перфторан при температуре выше 30 °С, хранить при температуре ниже -18 °С.

 

Перфторан выпускается во флаконах из стекла по 50, 100, 200, 400 мл.

Рис. 42. Сравнение размеров частиц эмульсии «перфторан» и эритроцита цельной крови. А, Б, Г - электронномикроскопические фотографии: А - эмульсия и Г - эритроцит, окруженный эмульсией, при фиксации методом замораживания-скалывания; Б - эмульсия, контрастированная уранила ацетатом; В - распределение частиц эмульсии «перфторан» по размерам.